La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), ainsi nommée en référence aux deux médecins allemands ayant décrit la maladie pour la première fois, est une condition rare causée par des mutations du gène responsable de la fabrication de la protéine protéolipide 1 (PLP1, anciennement appelée PLP), la protéine principale de la myéline du système nerveux central.

Génétique de la PMD

Deux aspects principaux de la maladie sont importants pour comprendre la maladie. Le premier est la génétique de la PMD et le second est lié à l'effet des mutations PLP1 sur le système nerveux.

Les maladies génétiques telles que la PMD surviennent lorsqu’un une modification ou une mutation du matériel de base de l’organisme. Ce matériel de base, appelé les gènes, code pour les protéines qui composent une grande partie du corps et contrôlent la façon dont il fonctionne. La plupart des gènes se présentent en paires. Le gène d’une paire provient de la mère et l’autre du père. Parmi les dizaines de milliers de paires de gènes, une paire pourra parfois être modifiée ou mutée. La mutation peut être héritée des parents ou peut surgir de façon spontanée. Un gène muté peut parfois ne pas poser de problèmes. D’autres fois, le gène muté causera une maladie génétique comme la PMD. Les gènes sont portés par des chromosomes. Le chromosome peut être considéré comme une bibliothèque et le gène comme un livre de la bibliothèque. Les bases d’ADN (acide désoxyribonucléique) sont les produits chimiques entrant dans la composition des gènes et sont comme les lettres d’un livre. L'information génétique est stockée et transmise de génération en génération sous la forme de séquences d'ADN. Il existe 46 chromosomes chez l’homme. Les chromosomes se présentent en 23 paires, les 22 premières paires sont identiques chez les hommes et les femmes. La dernière paire représente les chromosomes sexuels : les femmes possèdent deux chromosomes X alors que les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y.

Le gène de la PMD étant localisé sur le chromosome X, la maladie affecte typiquement seulement des garçons ou des hommes d’une famille. On parle de transmission liée à l’X. Rappelez-vous que les femmes possèdent deux chromosomes X tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y. Si un gène sur le chromosome X ne fonctionne pas correctement, les hommes seront touchés plus souvent que les femmes puisque les femmes ont probablement une copie normale du gène sur l'autre chromosome X qui compense habituellement le chromosome X défectueux. Les femmes portant le gène de la PMD ne sont donc pas typiquement affectées puisque le gène PLP1 sur l'autre chromosome X est normal.

Les hommes avec une PMD ne peuvent généralement pas avoir d’enfants, c’est pourquoi la maladie est habituellement transmise par les femmes qui sont dites porteuses de la mutation PMD. Les femmes portant le gène PMD ont 1 chance sur 2 de le transmettre à leurs fils et à leurs filles. Cette chance est identique pour chaque grossesse. Ce qui arrive lors d’une grossesse n’a aucune influence sur la grossesse suivante. Les fils héritant du gène seront affectés tandis que les filles seront des porteuses. Si une fille n'hérite pas du gène PMD, elle ne passera pas la PMD à ses enfants. Les femmes porteuses développent rarement des problèmes neurologiques. Chez les femmes dont les hommes de la famille ont des symptômes relativement modérés de la maladie, il y a un risque.

L'autre aspect important de la PMD est de comprendre comment les différentes mutations perturbent la fonction cellulaire. Les principaux types de mutations sont : 1) les duplications PLP1, 2) les mutations ponctuelles et 3) les mutations nulles.

La duplication PLP1

Depuis la découverte révélant que les mutations PLP1 entraînent la PMD en 1989, il a été établi que la plupart des PMD sont dues à des duplications (ou plus rarement à des triplications ou même quintuplations) du gène PLP1 entier. Les duplications représentent environ 50 à 75 % des familles avec une PMD. Nous pensons actuellement que la duplication a pour conséquence un surplus de fabrication de protéine protéolipide 1. Cette PLP1 en excès est toxique pour les cellules (appelées les oligodendrocytes) fabriquant de la myéline, substance qui entoure les fibres nerveuses. De nombreuses différences en termes de difficultés neurologiques peuvent exister entre les familles présentant des duplications. Ces différences sont peut-être dues aux différences de taille de la duplication chez ces familles. Nous pensons que les membres d’une même famille porteraient des duplications de même taille. Par contre, il s’avère qu’une grande différence au niveau des tailles des duplications et de leurs points de cassure (c’est-à-dire le début et la fin de la zone dupliquée du chromosome) existe entre familles différentes. Les plus petites duplications connues tournent autour de 100 000 bases d'ADN, la plus importante mise en évidence à ce jour est de plus de 5 millions de bases. Le gène PLP1 mesure environ 30 000 bases de long. D'autres facteurs pouvant expliquer les différences de sévérité entre les familles seraient l’existence d’autres gènes inconnus également dupliqués et de gènes situés avant ou après le gène PLP1 sur le chromosome X et mutés par la duplication. Davantage de travaux de recherche sont nécessaires pour comprendre cette variabilité entre les familles (et même à l’intérieur de familles) touchées par la PMD.

Les mutations ponctuelles PLP1

Les mutations ponctuelles sont des erreurs dans le gène où une des bases ou « lettres » est remplacée par une mauvaise lettre (on parle de substitution). Puisqu'il existe seulement 4 lettres dans l'alphabet génétique et qu’elles sont lues en mots de 3 lettres, un maximum de 64 mots ou codons génétiques sont possibles. Parmi ces 64 possibilités de codons, 61 d'entre eux codent pour un des 20 acides aminés existants. Les 3 codons restants s'appellent les codons stop et indiquent à la machinerie de synthèse des protéines quand s’arrêter. Vous noterez qu’il existe plus de possibilités de codons qu'il n’existe d’acides aminés. Certains acides aminés possèdent plus d'un codon pouvant les coder, tandis que d'autres ont seulement un ou deux codons possibles. Les protéines sont simplement des chaînes d’acides aminés accrochés ensemble comme des perles sur un collier.

Pour compliquer les choses, la grande partie de l’information génétique codant pour des protéines est divisée en morceaux qui sont séparés les uns des autres par des distances parfois importantes. Ces morceaux s'appellent les exons et les segments d'ADN qui séparent les exons s'appellent les introns. L'information génétique contenue dans le noyau d'une cellule est d'abord lue et transformée en molécules d'acide ribonuclétique (ARN), puis les introns sont éliminés de l'ARN pour produire des molécules d'ARN messager (ARNm) (on parle d’épissage) qui contiennent toute l'information codant pour les protéines. L’ARNm quitte alors le noyau et va dans le cytoplasme (la partie de la cellule entourant le noyau) où il servira de modèle pour les machines de synthèse des protéines.

Le gène PLP1 est constitué de 7 exons. Un des exons (le troisième) est parfois partiellement épissé ce qui a pour conséquence de produire une protéine ressemblant à la protéine PLP mais pour laquelle 35 acides aminés manquent au milieu de la protéine. Cette protéine plus petite s'appelle DM20. Certaines PMD sont dues à des mutations dans l’épissage de l’ARNm de PLP1.

En plus des régions codant pour une protéine, il existe des régions au niveau de l’ADN qui modulent l’expression des gènes. Pour que les bonnes protéines soient fabriquées en quantité suffisante au niveau des organes adéquats, de nombreux processus doivent être régulés avec une grande précision. Une régulation importante se produit au niveau du noyau de la cellule qui décide quels gènes activer ou inhiber et en quelles proportions. Certaines séquences d'ADN situées habituellement à l’extérieur de la zone codant pour la protéine régulent l'expression de gènes ou la transformation en ARN. Des mutations au niveau de ces séquences régulatrices peuvent avoir des effets drastiques sur le gène avec pour conséquence une protéine fabriquée en faible quantité, en excès, produite dans un organe inadéquat ou à un mauvais moment de la vie.

Selon la localisation de la lettre et ce qui la remplace, la mutation peut avoir pour conséquence :Aucun effet

• Un acide aminé de la protéine est remplacé par un mauvais acide aminé (on parle de substitution d’acide aminé ou faux sens). Selon l'endroit et la nature de la substitution, ces mutations peuvent avoir des effets modérés ou sévères. La protéine PLP1 avec un mauvais acide aminé à un endroit critique de la protéine est toxique pour les cellules de la myéline, tout comme l’excès d’une PLP1 normale (peut-être même plus toxique qu’un excès)
• Un acide aminé est remplacé par un codon stop ayant pour résultat l'arrêt prématuré de la protéine. On parle de mutation non-sens.
• La séquence de la protéine est décalée au niveau de la mutation et est souvent prématurément arrêtée après celle-ci (elle finit au mauvais endroit).
• Une perturbation dans la régulation du gène
• Une perturbation dans l'épissage du gène

La sévérité d'une mutation dépend généralement de la façon dont la structure de la protéine est modifiée par la mutation. Les mutations provoquant des modifications majeures dans la structure de PLP1 (ou un mauvais repliement de la protéine) aboutissent à une accumulation de la protéine nouvellement synthétisée à l'intérieur de la cellule au lieu d’aller à la surface de la cellule où elle est supposée jouer un rôle important en stabilisant la gaine de myéline. Ces mutations graves activent une voie biochimique appelée la réponse pour protéine non repliée qui conduit à la dégénération des oligodendrocytes. Les mutations à l’origine de modifications modérées de la structure protéique n’induisent pas autant de rétention de protéine dans la cellule et provoquent peu ou pas de dégénération d'oligodendrocyte. Les symptômes neurologiques pour les femmes portant ces mutations plus modérées sont plus probables puisqu'elles ont probablement plus d’oligodendrocytes survivants (chez les femelles seulement l’un des chromosomes X est actif dans une cellule à cause d’un processus nommé pour l’inactivation du X).

Bien que non considérées comme des mutations ponctuelles, les effets dus à des mutations supprimant ou insérant un petit nombre de bases (par exemple entre deux et deux douzaines) sont semblables à ceux qui se produisent lors de mutations touchant une seule base.

Pour finir, il existe des malades PMD pour lesquels le gène PLP1 est complètement manquant ou bien avec une mutation près de l’origine du gène. De façon surprenante, ces mutations, appelées mutations nulles, conduisent à un syndrome plus modéré que les duplications PLP1 ou que la majorité des mutations ponctuelles.

Beaucoup de mutations PLP1 ont été identifiées. La plupart de ces mutations ponctuelles sont uniques pour une famille. Puisqu’elles sont uniques, il est difficile de prédire l’évolution de la maladie chez ce type de patient PMD, particulièrement si aucune histoire antérieure de la maladie n’est connue dans la famille.

Le PLP1 et la myéline

La PMD est l'une des leucodystrophies, maladies altérant la formation de la gaine de myéline qui agit en tant qu'isolant des fibres nerveuses dans le système nerveux central, c’est-à-dire le cerveau et la moelle épinière. Environ 75 % de la myéline est composée de graisses et de cholestérol et les 25 % restant sont des protéines. Le PLP1 compte pour environ la moitié des protéines de la myéline et est le constituant plus abondant de la myéline les lipides mis à part. Il s'avère que l’excès de PLP1 dans les oligodendrocytes, les cellules de la myéline dans le système nerveux central, est nocif. La recherche chez les animaux a montré que l'excès de PLP1 qui va de pair avec le cholestérol et d'autres graisses de la myéline s’accumule à l'intérieur de la cellule au lieu d'aller à leur membrane. Les travaux du Dr. Skoff ont dévoilé des effets surprenants au niveau du métabolisme énergétique cellulaire chez les souris ayant trop de gènes PLP1. Les mutations ponctuelles ainsi que les autres petites mutations ont habituellement pour effet la substitution d'un des acides aminés par un autre quelque part dans la protéine ou empêchent PLP1 d'atteindre sa pleine longueur. Ceci a probablement comme conséquence une protéine ne pouvant pas se replier correctement ou une protéine ne pouvant plus interagir avec d'autres constituants de la myéline. Ces protéines mutantes sont toxiques pour les oligodendrocytes et les empêchent de faire une myéline normale.
Conseil Génétique

Lorsqu'une mutation du gène PLP1 est identifiée dans une famille, il est possible d'examiner les membres de famille pour la mutation et de fournir un diagnostic prénatal pour les parents ayant un risque de transmettre cette maladie. Un tel test, particulièrement pour un couple souhaitant fonder une famille ou une femme voulant savoir si elle est porteuse, doit être effectué avec les conseils d'un médecin généticien et/ou d'un conseiller génétique. Le test pour les porteuses est habituellement reporté jusqu'à ce que l’individu ait 18 ans. Il est maintenant possible d’effectuer un test génétique préimplantatoire pour la PMD.

Gestion pratique de la PMD

Actuellement, le traitement de la PMD est un traitement symptomatique de soutien. Il peut inclure des médicaments contre la rigidité ou la spasticité que la plupart des patients PMD montrent. Les médicaments incluent le baclosfen, le diazépam, la tizanidine et la toxine botulique. Les malades PMD ont parfois des convulsions ou des épisodes apparentés à des convulsions qui peuvent répondre aux antiépileptiques tels que l'acide valproïque, le carbamazépine ou le phénytoïne. La rééducation fonctionnelle peut être utile pour le maintien la flexibilité des articulations et maximise les capacités du malade. Les béquilles ou les déambulateurs peuvent permettre à un enfant de marcher. Si la parole ou la déglutition est altérée, un orthophoniste devrait pouvoir fournir des conseils importants. Quand la déglutition est sévèrement affectée, un tube d'alimentation inséré directement dans l'estomac peut être adéquat pour apporter plus de nourriture que par une alimentation orale. La chirurgie orthopédique peut aider à réduire les contractures ou les articulations bloquées qui peuvent résulter de la spasticité. Les malades ayant pratiquement tous un calcium bas au niveau osseux, je préconise de prendre de la vitamine D et du calcium. Le biphosphonate peut également être utile. Un médecin de rééducation fonctionnelle sera plus compétent pour l’évaluation des besoins d'un enfant et pour la coordination des différents thérapeutes. Un pédiatre devrait également évaluer les capacités de l’enfant et apporter une aide dans la conception d’un programme éducatif afin de maximiser l’apprentissage et le potentiel de cet enfant. Il est important lors de ces évaluations développementales d’évaluer le temps additionnel dont un enfant PMD a besoin pour intégrer des informations ainsi que ses limitations motrices. Des évaluations développementales périodiques devraient être faites pour surveiller le progrès de chaque enfant.

Pr James Garbern, Université de Rochester, NY, USA (décédé en novembre 2011)